小分子靶向化合物的基本结构设计
一、小分子靶向化合物的基本结构设计
靶向配体（Targeting Moiety）
- 模块：鉴别指标多巴胺多巴胺受体或生物学符号物（如肺部肿瘤过表达方法多巴胺多巴胺受体）。
- 例子：DHA（Folic acid）、阿霉素、RGD肽、双膦酸盐（骨靶点疗法）、糖原（肝和脏、恶性肿瘤糖分解靶点疗法）、焦躁剂或拮抗剂（EGFR、VEGFR等）。
连接子（Linker）
- 工作：接触靶向治疗这个部分与相应这个部分，始终保持服务器位阻适宜；
- 自选择安稳接入方式（PEG、烷基链）或可生物降解接入方式（酯键、肽键、硫醚、pH/酶/ROS积极响应）。
效应基团（Payload）
- 模块：体现激光散斑、缓解或示踪；
- 范本：抗癫痫药物原子（如DOX、PTX）、荧光素（如Cy5、FITC）、螯合剂（铝合金标上，如DOTA）、放射线核素（如¹⁸F、⁹⁹ᵐTc）、光敏剂（如Ce6）。
二、常见小分子靶向化合物合成策略
【1】靶向糖类-药物偶联物（如葡萄糖-DOX）
mermaid复制编辑graph LR A[葡萄糖醛酸酯] -->|碳酸酯/酯键| B[DOX-OH] B --> C[靶向糖类药物前药]
合成方式：
- 以提子糖或其衍生品物（葡糖醛酸）活性为酯或碳酸酯；
- 与包含羟基的药物剂量（DOX、PTX）偶联；
- 适宜癌症糖基础代谢靶点（Warburg滞后效应）。
【2】叶酸修饰化合物（如Folic acid-PEG-药物）
合成步骤：
- Folic acid–COOH 与 NH₂–PEG–NHS 去酰胺化；
- PEG另一个端与口服药物或纺织染料（如Cy5、DOX）偶联。
关键反应：
- 酰胺键生成（EDC/NHS）
- 选择物理化学（Azide-alkyne）
【3】小分子–荧光探针共价标记
适合成像、药物动力学研究
示例：
- 氨基小原子 + FITC（异硫氰酸荧光素） → 苯异硫脲键；
- 药–NH₂ + Cy5–NHS → 增强荧光共轭。
【4】小分子–螯合剂共轭（用于放射性标记）
示例：PSMA–DOTA–⁶⁸Ga，RGD–NOTA–⁶⁴Cu
典型合成路径：
- 小碳原子–NH₂ 与 DOTA-NHS 或 DOTA-MAL 偶联；
- 与放射性核素络合，生产适用于PET/SPECT的影像检测器。
三、案例：RGD-PEG-Cy5 靶向小分子探针
| 部分 | 结构 | 功能 |
|---|---|---|
| RGD三肽 | c(RGDfK) | 靶向整合素αvβ3 |
| PEG链 | PEG₄或PEG₈ | 增加水溶性与柔性 |
| 染料 | Cy5-NHS | 荧光成像 |
合成路线：
- c(RGDfK)上的赖氨酸侧链氨基与NHS-PEG-Cy5发应；
- 纯化（HPLC）并齐于癌症成相。
四、小分子靶向化合物应用领域
| 应用方向 | 功能说明 | 示例 |
|---|---|---|
| 肿瘤靶向治疗 | 精准递送化疗药物或小分子抑制剂 | FA-DOX, PSMA-inhibitor–PTX |
| 分子成像 | 荧光/放射/光声成像 | RGD–Cy5, Gal–IRDye800CW |
| 诊疗一体化（Theranostics） | 同时具备靶向、成像、治疗功能 | Ce6–RGD–PEG, DOX–Cy5–Gal |
| 靶向酶/受体检测 | 荧光探针在代谢通路识别 | β-葡糖苷酶–激活型探针 |
五、设计注意事项
| 项目 | 说明 |
|---|---|
| 靶向性 | 靶标需过表达且在病灶部位特异 |
| 稳定性 | 化合物应避免体内快速降解 |
| 可合成性 | 合成路径需尽可能简单、可放大 |
| 毒性与代谢 | 修饰后小分子不应增加毒性 |
| 可验证性 | 可加入荧光、同位素等标志物 |
六、总结
小分子靶向化合物的设计与合成结合了化学、生物学与药物学的交叉原理，已广泛应用于精准医学。随着生物靶点不断发现、标记化学的精细化发展，以及成像技术的快速进步，未来将涌现更多结构简洁、功能复合、临床可转化性强的新型小分子靶向工具。
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