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端羧基酯交换法合成生物可降解的高分子量聚乙二醇
发布时间：2020-09-03     作者：harry   分享到：
聚乙二醇（PEG）因为其无毒无味，抗血清吸咐和非免役原性，是制药业工业企业中安全使用普及的菌物技术配位自动组成树脂之五。PEG链与菌物技术活性氧**化学物质物质（举个例子，**血清，多肽和别**团伙）的共价连到（成为PEG化）可 提高这个**的化学物质平衡性和菌物技术配置的时间。因，PEG包括“隐遁”相应，可以免 组织吐噬适用范围，以此减少PEG化偶合物的免役原性。近年物品和**方法局已是签发了基本都数聚乙二醇化**。多余的理论深入分析发现了聚乙二醇化**的的功效与功效非常依懒于聚乙二醇的团伙量。但值得购买还要注意的是，PEG在身体内部尚未分解，其分解代谢差向异构依赖于于其团伙量。降至10 kDa团伙量的PEG可依据肾脏滤过适用范围排出去，而更大团伙量的PEG则没办法被肝胀**分解，再依据肾脏对其进行去掉，这会产生PEG在这个生殖器官中蓄积并提高甲醇中毒的风险存在。因，用来**适用范围的PEG的团伙量基本上不达到10kDa，以抓实可全部被肾小球过滤。克制此弱点的**避免计划方案是将可菌物技术分解的官能团导入PEG主链型式来自动组成可菌物技术分解的PEG，在其中具有达到95％的PEG化学成分，因可控制PEG本就的优良率特征。要根据该攻略 ，所报的理论深入分析者将酯键、酰胺键、二硫键和乙稀基醚等可分解基团导入到PEG主链中。但这个攻略 基本都数都都要相关工作化的PEG的和枯燥的多步自动组成。
已经在的科学研究表达，可怪物吸附的PEG能够 利用各种商品化的PEG二醇（市售PEG的端基居多羟基）和二元羧酸互相对其进行聚酯树脂纤维纤维树脂化发应之间分离纯化。殊不知，鉴于PEG聚酯树脂纤维纤维树脂化的很困难，不容易利用这般方法有100氧分子量（HMW）代谢物。其探索是聚酯树脂纤维纤维树脂化的发应数量依附于其较小的酯化平稳常数（~4）。再者，鉴于其日益出现的差向异构，不同Carothers的实际，该聚酯树脂纤维纤维树脂化发应必须要 运用高纯净度一人和**的等基团比。再者，PEG二醇的多解聚性使其仍未酶联免疫法，且绝大基本上数二元羧酸鉴于凝炼或副发应而会在发应过程中中亏损资金掉。一些各种因素促使羧基和羟基仍未提升**的等比重，促使了代谢物的低氧分子量（常见<20 kDa）。



【成果简介】
近期，浙江大学朱蔚璞副教授团队合作利用端羧基酯交换法合成了生物可降解的高分子量聚乙二醇。作者通过PEG二醇和过量的二元羧酸进行熔融缩聚方式合成了可生物降解的PEG。同时，作者还开发了一种新型的端羧基酯交换机制，其克服了传统酯化策略合成高分子量产物的困难，制备出分子量高达112.6 kDa的可生物降解PEG。此外，作者进一步证实了这些可生物降解PEG的性质可比拟于同等分子量的不可降解的普通PEG，并且它们的酯键裂解后可以在体内被代谢掉。相关成果以“High Molecular Weight Biodegradable Poly(ethylene glycol) via Carboxyl-Ester Transesterification”发表于Macromolecules期刊上。论文的作者为浙江大学高分子系博士研究生蔡秋泉，通讯作者为浙江大学高分子系朱蔚璞副教授，浙江大学医学院附属口腔医院李晓东研究员为共同通讯作者。



【图文导读】



Scheme 1.通过将酯键引入到PEG主链上制备可生物降解PEG




Scheme 2.两种酯交换过程的比较
（a）试过量的二元羧酸实施端羧基酯传递作用，以分解成可生物工程溶解的HMWPEG；
（b）借助分子式结构链的未端羧基-酯键之間的交流不良反应来除水过多会的小分子式结构二酸，而使走近羟基和羧基的等比列，在熔融缩聚方试下合成视频了可生物体挥发的HMWPEG；
（c）PEG过量饮用时，是由于含PEG的链段大分子结构量最大，不体现了可甲醛释放性而无发被排出来保障体系，后部羟基-酯键之間可造成交易（端羟基酯交易），但副产物大分子结构量不存在变化规律。



图一、酯交换前预聚物SA和PEG600的质谱分析
预聚体的链端是羧基封端，对此不许依据常用的酯化想法使用链上升。



图二、SA和PEG600的缩聚动力学
（a）在180℃下，SA/PEG600在聚合物中的比例，数均分子量（Mn）和分子量分布（D̵）随时间的变化；
（b）在160℃(左)和180℃(右)两种温度下，ln{[COOH]0/[COOH]}与酯交换反应时间的函数关系。



 图三、可生物降解PEG的流体力学直径，抗蛋白质吸附和细胞相容性
（a）可生物降解PEG（PEG600-alt-SA，PEG1k-alt-SA，PEG2k-alt-SA，PEG4k-alt-SA和PEG10k-alt-SA）和普通PEG（PEG35k）的流体力学直径；
（b）单位重量人纤维蛋白原吸附的可生物降解PEG和PEG35k的量；
（c）可生物降解PEG和PEG35k对人血红细胞的溶血作用;
（d）可降解PEG和PEG35k存在下的MC3T3-E1细胞存活率。



图四、可生物降解PEG及其偶合物的免疫原性
（a）可生物工程降解塑料PEG偶合的牛血清核蛋白（BSA）降底了其天然免疫原性：
（b）适用Balb/c小鼠算作昆虫模形注入聚苯胺物和聚苯胺物-BSA偶合物，并分辨在10天和20天未使用的举例说明ELISA测量其血清中会产生的免疫抗体（IgG和IgM）水平。



图五、可生物降解的PEG偶合物的药代动力学及其生物分布
（a）依据向雌性SD大鼠冠状动脉注塑聚合反应物-Cy5.5偶合物（Cy5.5用作荧光标出材质）的药代动力系统学弧线；
（b）高分子化合物物-Cy5.5偶合物在雌性SD大鼠胃中的各器官规划与门静脉给药時间的的关系。



【小结】
上述情况上述，笔者做出某种新的端羧基酯交易反映制度，主要采用过去的的熔融缩聚模式制成了生态学可分解的HMW PEG。该方案先都要过度的二元羧酸与PEG二醇做出酯化反映制成羧基封下预聚物。而扩链则做出预聚物中的尾部羧基和尾部酯键内的端羧基酯交易基理做出，在高轻柔真空体下可做出崇高剔除过度的二元羧酸。同样，笔者看做这样的新营销策略可不可以加密到以易发挥性并同易发挥性二醇是的来制成很多可分解聚合的反应物。做出与一样的氧大分子量的一般PEG差距，笔者还断定了可生态学分解的HMW PEG拥有精湛的抗蛋白酶质树脂吸附效率，细胞系相融性和隐遁功能。除外，可生态学分解的HMW PEG可不可以生态学分解为小氧大分子并从体内的清处理掉，而一般HMW PEG则易在脾脏和肾脏中诱发沉积，关键在于增添了诱发致癌性反映的风险存在。往往，笔者预期目标这样的可生态学分解的HMW PEG在大半年的将会也可以作**递送的可靠检查是否呈现剂。
文献链接：High Molecular Weight Biodegradable Poly(ethylene glycol) via Carboxyl-Ester Transesterification（Macromolecules. 2020, DOI: //dx.doi.org/10.1021/acs.macromol.9b02177.）