引言：下面以联苯单质A7 为首导有机化合物设计的概念并聚合了10 个少许文章消息的2-(2,4- 二氯苯基) -3- 氨甲基-4- 转化成-6- 所代替喹啉延伸物(B1 - B10)，并测得其对DPP-4 的**率和IC50 值。总体目标有机物在引用的氮分子和芬香环可加强与酶Arg 125 和Tyr 547 残基的功效。

具有着DPP-4 **活力性的新型的氨甲基联苯并衍生物[4]，在这当中，代理氧化物A7( 图2) 呈现出很好的特异性和很大的选定 性：对DPP-4、DPP-7 和DPP-8 的**活力( IC50值) 各自为0.082、2.750 和0.560 μmol/L。化学物质A7 与DPP-4 酶的整合策略彰显( 图3，深绿色)，2,4- 二氯苯基与母环成保持垂直构象抢占S1 袋子，与在这当中的酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp) 和缬氨酸(Val)的胺基酸残基发感情淡了水的作用；氨基可与谷氨酸(Glu)205/206 和Tyr 662 达成盐桥或氢键效用；三唑环伸出S2 口袋吧与苯丙氨酸(Phe)357 发生π-π 放大用。

基于DPP-4 酶腔体特征 ，S1 和S2 钱包范围内下有个体积计算比较大的空腔，可扩到多环母核结构的( 图3)。为进十步提高DPP-4 的**亲水性，本文作者对有机物A7 使用详细架构创新：①开展2,4- 二氯苯基和氨甲基；②在苯环上产生N 氧分子以提升其与精氨酸(Arg)125 的用途，同样骈合这个苯环行成喹啉环，增強其与Tyr 547 的π-π 合成功用；③母环上运用给自动化基团( 甲氧基或甲基)，电子厂云黏度曾加极为有利的于π-π 增加用途；④ S2 口袋吧紧密结合基团为芬香环，并依据杂电子层与喹啉母环相互连接。

氧化物A7 包括本学习的设计的喹啉繁衍物和DPP-4 酶搭配模试凸显A7 母环与喹啉母环近乎平行线，2,4- 二氯苯基、氨基与酶的紧密联系通常模式通常完全一致，因此喹啉环较单质A7 具备更大地点可使用节构表达，便于导入与DPP-4 酶一些安基酸残基配合的官能团。

基于这些方案思维方式，本深入分析方案提炼10 个没见宣传报道的B 类喹啉并衍生物(B1 ～ B10)，这样的新无机化合物的设计共同点下面：①喹啉2- 位为2,4- 二氯苯基；② 3- 位为氨甲基；③ 4- 位为S2 兜里结合起来基团——香气环或芳杂环，并在杂电子层(N、O 或S 原子结构)与喹啉母环连接起来；④ 6- 位为给电基团甲氧基或甲基。B 类化学物质格局通式图甲4 如图是。为验正所设计方案有机物的恰当性，合出B11 ～ B13 3 个已知a喹啉有机化合物[5]，与无机化合物B1 ～ B10 来相对比较。

B 类有机无机化合物是种多转化成喹啉有机无机化合物，其制作而成的要素是喹啉3- 位氨甲基和4- 位R2 基团的转化。本钻研以2,4- 二氯苯甲酰氯(12) 为初始主料，装修设计下例提炼交通路线( 图5)。有机物12 与丙二酸二乙酯进行缩合现象得2-(2,4- 二氯苯甲酰基) 丙二酸二乙酯(13) [6—7]，经三氯氧磷氯化得2-[ 氯(2,4-二氯苯基) 亚甲基] 丙二酸二乙酯(14)，与苯胺化学物质经成为发应得上面体15a 和15b[8]。之后经高热环合制取2-(2,4- 二氯苯基)-4- 羟基-6- 替代喹啉-3- 羧酸乙酯(16a 和16b)，再经氯代亚砜氯代得关键性其中体2-(2,4- 二氯苯基) -4- 氯-6- 转化成喹啉-3- 羧酸乙酯(17a 和17b)，之后与亲核采血管(1,2,4- 三唑、苯硫酚、4- 氟苯硫酚、3- 甲氧基苯硫酚或苯酚) 发生的亲核结合在一起症状得2-(2,4- 二氯苯基) -4- 结合在一起-6- 加入喹啉-3- 羧酸乙酯(18a ～18j)，再经酯基保存得2-(2,4- 二氯苯基) -3- 羟甲基-4- 充当-6- 替代喹啉(19a ～ 19j)。19a ～ 19j

可与邻苯二甲酰亚胺出现Mitsunobu 影响得2-(2,4-二氯苯基) -3- 邻苯二甲酰亚胺甲基-4- 所代替-6- 转变喹啉(20a ～ 20j) ；也可先与三溴化磷造成溴代

想法，再与邻苯二甲酰亚胺發生Gabriel 体现得缩合货物20a ～ 20j[9—10]。较后20a ～ 20j 经氨解制成总体目标有机化合物2-(2,4- 二氯苯基) -3- 氨甲基-4- 改变-6- 替代喹啉(B1 ～ B10)，B11 ～ B13 的制成技术与B1 ～ B10 相像。

本学习对关键有机化合物的体内DPP-4 **抗逆性和选用性开始了开始实验。DPP-4 酶活法测定是应用甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺(Gly-Pro-p-nitroanilide) 为底物的发色法，通过评述有机化合物的活力性[11—12]。

本深入分析选取DPP-4 Drug Discovery Kit 采血管盒(Enzo Life Sciences 单位) 对有机化合物B1 ～ B13 展开离体吸附性建立。将B1 ～ B13 用DMSO 水解，配置

成氧化还原电位为10 μg/ml 的待测液。B1 ～ B10(10 μg/ml)初筛**率校正后果均大过50 ％， 而氧化物B11 ～ B13(10 μg/ml) 的**率均少于50％，进一个步骤认定书目的有机物与酶结合起来策略的正确无误性。

再判断初筛**率判断导致不低于50％的化学物质(B1 ～ B10) 的IC50 值。里面呈阴性剖析、阳型剖析西格列汀和被测供试品均含DPP-4 酶(17.3 U/L)15 μl，弱阳较、弱阳空白图片处较、被测原辅料和被测原辅料空白图片处较均假如目标值无机化合物待测液10 μl，继续使用50 mmol/L 的Tris-HCl 抗震液将DPP-4 酶和被测合格品兑水至50 μl，接下来于37 ℃隔温10 min。测其在405 nm 处的消除值，接着建立0.2 mmol/L 的甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺50 μl 现象1 h，每间隔5 min 测连续OD 值。B1 ～ B10 不同供试品测6 个点( 质量浓度循序为0.1、0.2、0.5、1.0、2.0 和4.0 μg/ml)，每一位点取3 个平行面，较终结果显示取其平衡值，并且用应用(ICp) 除理并算出其IC50 值( 表1)。

最终结果彰显，除无机化合物B1 和B6，其他有机物均表现形式出比较好的DPP-4 **几丁质酶，与呈阳性對照西格列汀(IC50=0.035 μmol/L) 比较。

在S2 衣兜为疏水衣兜，的选择疏水性树脂较差的苯巯基有机化合物B2 和B3 开展DPP-4 以及同工酶DPP-7 和DPP-8 酶挑选性的初始探究性，实验英文方式方法同上。結果提示 B2 和B3 的选泽性不若A7 和弱阳比对药西格列汀( 表2)。

依据上面的活性氧测试仪結果必得出之下第一次构效感情：

(1) 无机化合物B1 ～ B10(10 μg/ml) **率均超过50％，在这当中单质B5 对DPP-4 的IC50 与A7 等于，温馨提示获取喹啉环，可确保**活性氧；

(2) 喹啉4- 位苯氧基加入活性酶类远高于苯巯基( 如：B5 相较于B2、B3 和B4 ；B10 远远高于B7、B8 和B9)，很有可能是鉴于氧分子倾斜角乘以硫分子，苯氧基较苯巯基更適合伸入S2 衣兜；

(3)1,2,4- 三唑与喹啉母环单独相联，DPP-4 **吸附性严重下降( 如B1 和B6)，显示大分子刚度和强度资料，三唑基不许来到S2 兜里；

(4) 甲氧基给用电量力远低于甲基，喹啉6- 位为甲氧基转变时，喹啉环的智能云硬度提升，有弊于开展喹啉母环与Tyr 547 残基产生的π-π 堆砌的作用( 如B1 ～ B5 分别为远远超过B6 ～ B10)。

上面的试验后果信息显示，氧化物B2 ～ B5 和B7 ～B10 均现象出更好的DPP-4 **吸附性，与呈阳性相较比较药西格列汀相同，但同工酶选性教学过程研究性学习体现，此种有机物对DPP-7 和DPP-8 酶的选用性不到阳性反应较药。下阶段中，将确认进的一步机构突显延长有机物的选用性以做进入深入分析。

喹啉类化合物服务索引：

喹啉类

5-氨基喹啉580-15-4

5-甲基喹啉491-35-0

异喹啉119-65-3

喹啉-d7

8-氨基喹啉578-66-5

4-喹啉醇611-36-9

6-甲基喹啉91-62-3

4-喹啉甲醛等有害气体4363-93-3

5-氨基喹啉611-34-7

8-甲基喹啉611-32-5

5-喹啉醇578-67-6

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2,4-喹啉二醇86-95-3

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喹啉黄8003-22-3

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2,2′-联喹啉119-91-5

喹啉黄8004-92-0

2-氨基喹啉580-22-3

2-溴喹啉2005-43-8

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3-溴喹啉5332-24-1

3-甲基喹啉612-58-8

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4-溴喹啉3964-04-3

5-硝基喹啉607-34-1

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6-硝基喹啉613-50-3

6-溴喹啉5332-25-2

8-硝基喹啉607-35-2

8-溴喹啉16567-18-3

2-喹啉家具甲醛5470-96-2

喹啉-3-羧酸6480-68-8

喹啉-4-羧酸486-74-8

5-溴喹啉4964-71-0

8-喹啉甲酸86-59-9

2-氯喹啉612-62-4

4-氯喹啉611-35-8

7-甲基喹啉612-60-2

喹唑啉253-82-7

3-喹啉硼酸191162-39-7

1,2,3,4-四氢喹啉635-46-1

全氢异喹啉6329-61-9

喹喔啉N-氧化的物6935-29-1

3-羟基异喹啉7651-81-2

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